古代,恩施是廪君的领地。
春秋,恩施地属巴国。战国,属楚巫郡。封建社会,中原王朝称此为蛮夷之地,先后在此实行稽麻州郡制和土司制。其间,恩施市境在秦时属南郡;三国及晋属建平郡,名沙渠县;南北朝、后周置施州及清江郡;隋改庸州;唐为施州,后改清江郡、清华郡,又复为施州;宋、元均为施州;明为施州卫;清初因之。雍正六年(1728年)设恩施县,雍正十三年(1736年)改土归流,为施州府附廓县。中华民国初年,废府留县,直隶湖北省;旋先后隶湖北荆南道、荆宜道、施鹤道和鄂西行政区。1932年至1949年10月,是湖北省第十行政督察区(后改第七区)专员公署驻地。抗战期间,1938年至1945年,又为湖北省临时省会。